Este institución de estilo isabelino fue fundada a finales del s. XV por Alonso de Burgos, confesor de Isabel la Católica. Su portada, atribuida a Gil de Siloé y Simón de Colonia y concebida como un estandarte suspendido ricamente decorado, es una obra cumbre del arte español. La capilla, acabada en 1490, posee una sofisticada bóveda de crucería estrellada así como un bonito ábside poligonal. Aquí se encuentra un retablo obra de Alonso Berruguete con las estatuas orantes de los Duques de Lerma. El colegio alberga el Museo Nacional Colegio de San Gregorio, hasta 2008 Museo Nacional de Escultura.