Este museo recoge todo lo relacionado con la historia y la cultura humana y natural, de la antropología a la moda pasando por las artes decorativas. Entre las exposiciones del edificio principal (1926, Robert M. Ayres) destaca "Texas Wild" (naturaleza tejana), cuya descripción de las zonas ecológicas del estado le hará atravesar un diorama de espinos pegajosos. La exposición "Ancient Texans" (tejanos de antaño) se centra en la cultura de la región de Lower Pecos, en el valle del Río Grande. Varias casas de pioneros han sido reunidas detrás del museo. Por encima del San Antonio se levanta la nueva H-E-B Science Treehouse (1997, Lake/Flato): la madera, realizada por el escultor Carlos Cortes, es en realidad hormigón. Su interior alberga cuatro niveles con ingeniosas exposiciones interactivas dedicadas a las ciencias.