El palacio, residencia presidencial desde la caída de la monarquía tras la II Guerra Mundial, fue proyectado en principio como residencia de verano del papa. Las obras comenzadas en 1583 por Martino Longhi el Viejo por iniciativa de Gregorio XIII se prosiguieron bajo los papados de Sixto V (con Mascherino y Fontana entre otros), Pablo V (con Carlo Maderno, autor de la monumental puerta de entrada), Alejandro VII (con Bernini) y Clemente XII (con Ferdinando Fuga).