El origen de estas catacumbas de Domitila sería al parecer el cementerio privado de esta sobrina del emperador Domiciano (81-96), ambos pertenecientes a la poderosa familia Flavia. En el año 95, Flavio Clemente, esposo de Domitila, fue acusado de ateísmo (en realidad quizá fuera cristiano) y ejecutado por orden de Domiciano. Domitila fue exiliada a la isla de Pandataria, hoy isla de Ventotene. Las catacumbas albergan la basílica de los Santos Nereo y Aquileo, edificada entre 390 y 395.