Herrera se basó en varios proyectos italianos para trazar esta basílica. Esto explica sin duda un esquema interior similar al del Vaticano: planta de cruz griega, una gran cúpula (92 m) en el crucero sobre cuatro colosales pilares y bóvedas de cañón en los brazos. La bóveda plana del atrio es una novedad. Herrera diseñó asimismo el inmenso retablo de 30 m de altura y la custodia. A los lados del presbiterio se hallan los mausoleos de Carlos V y Felipe II.