Construida en el s. XIII por los franciscanos, la catedral se convertiría en el mausoleo de los Malatesta desde el s. XIV. En 1147, Segismundo le encargó al insigne Leon Battista Alberti su transformación. Una exquisita decoración alegórica esculpida por Agostino di Duccio, un magnífico lienzo de Piero della Francesca que representa a Segismundo compareciendo ante su santo patrón y un Cristo Crucificado de Giotto figuran entre las obras más relevantes de este lugar.